摘要号：219 Ⅲ期VIALE-a研究长期随访结果更新：维奈克拉联合阿扎胞苷治疗不适合强化化疗初治急性髓系白血病（AML）患者 研究背景
维奈克拉（Ven）是一种高选择性口服BCL-2抑制剂，与阿扎胞苷（Aza）联用被批准用于治疗不适合接受强化化疗的新诊断AML患者，基于Ⅲ期VIALE-a研究（NCT02993523）在该人群中安慰剂(Pbo)+Aza vs Ven+Aza的阳性结果（DiNardo et al.al. NEJM, 2020）。在中位随访20.5（范围，<0.1-30.7）个月时，2020年1月发生270例死亡事件（75%OS），Ven+Aza 组和 Pbo+Aza 组的中位总生存期（OS）分别为14.7个月和9.6个月（风险比[HR]，0.66；95%置信区间[CI]，0.52-0.85；P<0.001）。Ven+Aza 组的完全缓解（CR）率高于 Pbo+Aza 组（36.7%vs 17.9%；P<0.001），完全缓解+完全缓解伴血液学不完全恢复（CR+CRi）也是如此（66.4% vs 28.3%；P<0.001）（DiNardo et.al. NEJM, 2020）。该研究进行了2年的额外随访，以确定 Ven+Aza 的长期生存获益。
研究方法
将431例既往未经治疗且不适合强化治疗的确诊 AML 患者以2:1的比例随机分配至 Ven+Aza（286例患者）或 Pbo+Aza（145例患者）组。所有患者均接受标准剂量的Aza（75 mg/m2皮下或静脉给药，每28天周期的第1-7天）。在第1周期，受试者在3天逐渐减量至达到目标剂量后接受 Ven 400 mg 或 Pbo 口服给药，每日一次，28天为一个周期。
研究结果
两组的中位年龄均为76岁，约60%为男性，76%为高加索人。分子学异常包括：在14.1%接受 Ven+Aza 的患者中观察到 FLT-3，在24.9%的患者中观察到IDH1/2，在23.3%的患者中观察到TP53/ target=_blank class=infotextkey>P53，在16.6%的患者中观察到NPM1。
中位随访43.2个月，Ven+Aza组的中位OS为14.7个月 (95%CI，12.1-18.7)，Pbo+Aza组为9.6个月 (95%CI，7.4-12.7)（HR，0.58；95%CI，0.47-0.72；P<0.001），保持了自中期分析以来总体人群的生存获益（图1）。在该数据截止时，49例患者仍在研究中（Ven+Aza组48例，Pbo+Aza组1例）。
在达到CR+CRi且可测量微小残留病灶 (MRD) <10-3的患者中，Ven+Aza组 (N=69) 和Pbo Aza组 (N=11) 达到中位 OS 的时间分别为34.2个月 (95%CI，27.7-44.0) 和25.0个月 (95%CI，7.0-39.8)。
在MRD>10-3的CR+CRi患者中，Ven+Aza组 (N=96) 和Pbo+Aza组 (N=24) 的中位 OS 分别为18.7个月 (95%CI，12.9-23.5) 和15.1个月 (95%CI，7.4，26.1)。
对于 IDH1/2 突变亚组的患者，最终分析时达到中位OS，Ven+Aza组为19.9个月 (95%CI，12.2-27.7)，Pbo+Aza组为6.2个月 (95%CI，2.3-12.7)(HR，0.314；95%CI，0.189-0.522；P<0.001)（图2）。
Ven+Aza和Pbo+Aza的总体安全性特征相当。≥20%的患者发生的任何级别的治疗相关不良事件包括恶心（Ven+Aza组 44.5% vs Pbo+Aza组 36.8%）、腹泻 (45.2% vs 34%) 和便秘 (43.8% vs 39.6%)。≥10%的患者发生的3级或以上AE包括血小板减少症 (45.9% vs 39.6%)、中性粒细胞减少症 (42.8% vs 28.5%) 和发热性中性粒细胞减少症 (42.8% vs 18.8%)。Ven+Aza组85.1%的患者和Pbo+Aza组77.1%的患者发生严重不良事件。正在对具有长期获益的患者进行进一步表征。
研究结论
VIALE-a研究长期随访结果表明，在所有亚组中，与Pbo+Aza相比，Ven+Aza在不适合强化化疗的 AML 患者中具有持续的总生存期获益。值得注意的是，MRD<10-3且达到CR+CRi的患者的中位 OS 为34.2个月，IDH1/2突变患者接受Ven+Aza治疗后的中位 OS 为19.9个月。VIALE-A研究2年随访分析证实了接受Ven+Aza治疗的患者的长期生存获益，未出现新的安全性信号。
参考文献：
2022 ASH abstract # 219: Long-Term Follow-up of the Phase 3 Viale-a Clinical Trial of Venetoclax Plus Azacitidine for Patients with Untreated Acute Myeloid Leukemia Ineligible for Intensive Chemotherapy
